喝咖啡上瘾了?拉斐尔·弗兰科和他的同事们介绍了一种受体这种受体是一个庞大而多样的蛋白质家族的成员——蛋白偶联受体——是我们药店里许多药物的靶点。他们的最新发现表明不同的腺苷受体亚型如何结合在一起成为一种浓度传感装置突显出不同的蛋白偶联受体组合可以产生的新特性以及用药物靶向这些受体的潜力。在此之前，肿瘤异质性的行情也在一度飙升，引起了广泛投资者的关注。
剑桥生理学家约翰纽波特兰利在提出了一种介导药物作用的“接受物质”。 这个想法仍然是假设直到两个进一步的突破 - 当r p a在提出存在两个肾上腺素接受者α-和β-肾上腺素受体并且当能够阻止这种接收器的药物在开发时。阻滞剂仍然存在并且仍然存在 有助于对抗疾病。 其中一种是普萘洛尔一种临床上有用的β-肾上腺素能受体阻滞剂詹姆斯布莱克于获得诺贝尔奖。
阿尔弗雷德·g·吉尔曼(a g g 诺贝尔奖得主)发现g蛋白后兰利的“接受物质”被鉴定为g蛋白偶联受体(gpcr)家族蛋白。g蛋白存在于细胞膜的内表面并通过一种激素(例如肾上腺素)与细胞表面的一种同源gpcr结合而产生的信号传播到细胞中。
分子生物学技术帮助识别氨基酸序列结晶技术的重大进展帮助解决了数十种gpcr的晶体结构建立了它们的原型单分子结构即跨膜结构域蛋白与三聚体g蛋白偶联。罗伯特··莱夫科维茨(r j l)和布莱恩··科比尔卡(b k k)获得诺贝尔奖以表彰他们对这一蛋白质家族的研究。
我们现在知道gpcr在哺乳动物基因组中高度多样化(据估计人类大约有个gpcr基因——占人类蛋白质组的 !)它们是药店中销售的约药物的目标。然而尽管有了这些重大进展它们在介导药物作用和细胞信号转导方面的作用仍然没有完全被了解。
gpcr四重奏作为信号开关
我们对gpcr的信号功能很感兴趣尤其是对腺苷受体的信号功能腺苷是最古老的激素之一。腺苷受体调节广泛的身体功能包括能量和温度的稳态和神经递质释放。但有趣的是它们还能调节咖啡因对咖啡和可乐饮料、茶碱和可可碱的影响。
与许多其他gpcr一样哺乳动物的腺苷受体是相关蛋白(a、aa、ab和a)的亚家族。除了功能单一单(单体)外还可以形成由若干相等()或不同(杂)单体组成的高阶复合物(低聚体)。因此我们考虑进行研究以了解为什么gpcr二聚体低聚体存在于自然界的原因。
目这一发现的起源始于的一次偶然发现。为了显示与g蛋白偶联的ar(介导腺苷酸环化酶的抑制和amp的减少)与与g偶联的aar(介导腺苷酸环化酶的激活和amp的增加)之间缺乏相互作用我们发现了相反的结果。ar和aar确实形成异构体其信号输出不能被解释为其组分信号的总和。这赋予了ar-aar复合物能够作为腺苷浓度的敏感传感器的特性无论是在培养的细胞中还是在大脑的神经终端中。然而实现这一目标的机制尚不清楚。
在bmc生物学上发表的两篇文章中我们现在已经表明腺苷传感器装置的最小单由四个受体组成两个ar和两个aar同时与两个g蛋白(一个g和一个g)耦合。结合实验和计算模型提出了一种紧凑的菱形异质四聚体的整体结构。
在二个贡献中我们展示了传感器在分子水平工作的机理。由于ar对激素的亲和力较高低浓度的腺苷主要与ar结合参与了介导的信号转导显著减少了amp的积累(左图)。然而在较高的浓度下腺苷逐渐与aar(中间面板)结合直到饱和浓度随着ar和aar的充分占用由于g被激活而g被阻断amp水平显著增加。我们的结构模型表明在紧凑型四聚体中活化的aa受体的端尾部阻止了g和g的同时活化导致优先的g偶联。
世纪的一个挑战是了解其他gpcr(杂)寡聚体如何影响受体的生理作用并评估其作为治疗靶点的潜力。高等生物中的几百个gpcr已经提供了多样性但我们现在还需要考虑当gpcr形成异构体时所产生的新特性。目已鉴定的异构体的数量已达数百种其中包括肽受体、光子受体和激素受体。显然靶向或干扰生理相关的gpcr异构体的可能性为新药物的发现提供了新的机会。