本文转载自“nejm医学沿”。在如今的市场背景下，等位基因仍然保持着强劲的销量数据，在不断的战胜挡在眼前的竞争对手们。
在此《nejm医学沿》邀请北京大学三医院乔杰院士等专家撰写述评全面解读冷冻胚胎在辅助生殖中的应用。
郑丹妮龙晓宇乔杰*
国家妇产科疾病临床医学研究中心；教育部辅助生殖重点实验室；北京大学三医院生殖医学中心
*通作者
自世界一例“试管婴儿”在英国诞生以及中国内地一例“试管婴儿”于北京大学三医院诞生以来国内外辅助生殖技术a r tart在内发展迅速。如今在工业化国家中每约-的新生儿是通过art出生的[]且全世界借助体外受精i v fivf技术出生的新生儿已超过五百万[]。
art能够对配子、胚胎或遗传物质进行体外系统操作而获得新生命主要包括ivf、卵细胞浆内单精子注射i s iicsi和植入遗传学诊断p g dpgd等衍生技术。在利用上述技术对卵母细胞和精子进行体外操作并成功受精后患者将接受胚胎移植。
而对于新鲜胚胎移植和冷冻胚胎移植持续的争议至今尚未有明确的定论。但和中国山东省立医院生殖医学中心的陈子江教授及其团队在《新英格兰医学杂志》nejm上发表两篇文章分别对比了冷冻胚胎移植与新鲜胚胎移植在多囊卵巢综合征p o spcos[]以及正常排卵[]的不孕患者中的优劣。这两项研究为冷冻胚胎移植在不孕患者中的应用提供了循证医学证据。
冷冻胚胎移植的发展与应用
冷冻胚胎移植是指在一个art周期中将部分或全部胚胎进行冷冻保存待患者经历后续的自然或人工经周期时解冻胚胎并将其植入子宫腔内[]。在澳大利亚墨尔本的维多利亚女王医学中心一个体重千克名叫z的女婴成为世界上一个由冷冻胚胎发育成的宝宝。首例玻璃化冷冻卵裂期胚胎移植成功获得临床妊娠并分娩。而我国大陆首例冻融胚胎试管婴儿于在北医三院诞生。
该技术最初只应用于因放化疗而需要进行生育力保存相关阅读或自愿冷冻胚胎并推迟移植的患者[]。随着胚胎培养与冷冻技术如玻璃化冷冻的发展冷冻胚胎移植逐渐运用于常规art疗程中：在选择两个质量最好的胚胎进行新鲜周期移植后剩余的胚胎将会被冷冻保存并用于后续移植周期。
来关于冷冻胚胎移植的研究层出不穷研究者们进一步发现冷冻胚胎移植能够降低重度卵巢过度刺激征o h sohss的风险[]。同时对于卵巢低反应的患者可以通过多次累积冷冻胚胎后进行移植以提高妊娠率。冷冻胚胎移植也为胚胎移植遗传学诊断或筛查等需要时间窗进行胚胎检测的技术提供了便利条件[]。
此外关于卵巢刺激治疗与子宫内膜容受性等方面的机制研究表明冷冻胚胎移植能够避免子宫内膜受本周期卵巢刺激的影响为胚胎着床提供全新且更接自然状态的子宫内环境[]。已有若干观察性研究认为相比新鲜胚胎移植冷冻胚胎移植能够提高art周期的妊娠率改善新生儿结局[-]。
因此许多生殖医学中心逐渐将冷冻胚胎移植作为临床常规方法应用于普通不孕患者中。美国通过art出生的新生儿中冷冻胚胎移植周期即占据了三分之一[]。但关于冷冻胚胎移植是否能够提高衡量art周期成功率的“金标准”——活产率在此之并没有大型的多中心随机对照试验证实。
正常排卵不孕患者中的冷冻胚胎移植
在这篇文章中陈子江教授及其团队[]设计了一项多中心随机对照试验共个位于中国的研究中心参与研究并纳入了名经周期规律、因输卵管问题和或男性因素而进行首次ivficsi周期的患者。在取卵当天对符合标准的患者进行分层区组随机将患者分配至新鲜周期胚胎移植组或冷冻周期胚胎移植组。最后利用意向性分析对两组间的活产率进行对比。
分析结果显示活产率在冷冻胚胎移植组和新鲜胚胎移植组间无明显差异; rr=ci: -; p=且两组间的生化妊娠率、临床妊娠率、植入率、持续妊娠率和总体妊娠丢失率均无明显差异。此外两组间的平均出生体重也无明显差异。
冷冻胚胎移植组的患者发生中度或重度ohss的风险显著低于新鲜胚胎移植组; rr=;ci -; p=。关于妊娠期和围产期并发症、先天畸形和新生儿死亡的发生风险两组间均无明显差异。
pcos不孕患者的冷冻胚胎移植
早在陈子江教授及其团队就在nejm上发表过关于不孕患者中的冷冻与新鲜胚胎移植的文章[]。此研究同样是一项多中心随机对照试验采用了与本文相似的试验方案。与本文不同的是的研究纳入了pcos不孕患者将其随机分组至冷冻胚胎移植组或新鲜胚胎移植组。
作者发现在pcos不孕患者中冷冻胚胎移植组的总体活产率和单胎活产率要高于新鲜胚胎移植组且冷冻胚胎移植后妊娠丢失和ohss发生风险较低。他们推测pcos不孕患者与正常不孕患者相比其卵巢反应更敏感、雌激素水平更高并通过卵巢刺激产生了更多的卵母细胞。异常的激素内环境加上口服促排卵药物的外部刺激也可能会对接受新鲜周期胚胎移植的此类患者的子宫内膜容受性产生不良影响从而造成两组间治疗效果的差异。
此外此研究还发现pcos不孕患者接受冷冻胚胎移植后子痫期发病率要高于新鲜胚胎移植组。虽然组间无统计学差异但冷冻胚胎移植组的患者中发生了更多死胎和新生儿死亡病例。
反之在正常排卵不孕患者中两组间子痫期和围产期死亡的风险均无明显差异。由于研究设计的限制这类指标的真实差异无法通过这两项研究检验出来但为冷冻胚胎移植的安全性留下了问号。未来还需更大样本量的瞻性研究或全面的分析来衡量冷冻胚胎移植的安全性指标。
合理应用冷冻胚胎移植
事实上关于冷冻胚胎移植对妊娠及新生儿结局的影响在观察性研究中并未统一。北医三院乔杰教授及其团队在发表的文章中回顾并对比了冷冻与新鲜胚胎的数据[]：在名进行ivficsi周期的患者中接受冷冻胚胎移植的患者临床妊娠率高于新鲜胚胎移植的患者且异位妊娠率降低。另一项与之相似的回顾性研究[]未在两组间发现这些指标的差异。
m及其团队[]利用分析整合了项观察性研究的结果结果发现冷冻胚胎移植能够降低围产期死亡、小于胎龄儿、早产、低出生体重和产出血的风险。w等人[]对个随机对照临床研究、包含名行ivficsi助孕的女性进行分析比较新鲜胚胎移植和冷冻胚胎移植的临床妊娠率并未发现明确证据证明两组间累积妊娠率有明显差别or=;ci: -; 中等质量证据但是鲜胚移植可以缩短助孕的时间。另一项来自北欧的大型人群调查[]则发现接受冷冻胚胎移植的患者发生大于胎龄儿和巨大儿的概率更高。
观察性研究及相关的分析存在其固有的缺陷：无法确定时间序列从而探究因果关联、可能存在回忆偏倚、分析中入选排除标准不完善、不同研究间异质性过大等。更重要的是以上研究均没有限制或划分特定疾病人群。
关于冷冻和新鲜胚胎移植的几项随机对照研究克服了以上缺点。s及其团队[]在卵巢高反应患者中对比了冷冻胚胎移植与新鲜胚胎移植的临床结局结果显示冷冻胚胎移植周期的临床妊娠率高于新鲜胚胎移植周期但两组间的持续妊娠率无明显差异。相同的团队还在卵巢反应正常的患者中对比了冷冻与新鲜胚胎移植的临床妊娠率、持续妊娠率和流产率[]并发现这些指标在两组间均无明显差异。v等人[]也在非pcos患者中开展了相似的随机对照试验并发现持续妊娠率在两组间无明显差异。d及其团队[]根据研究人群的卵巢反应对上述随机对照试验的结果进行分析发现在卵巢高反应获卵数&;且&;&;且&;的患者中两种方法对患者临床结局的作用相差无几。
如今通过陈子江教授及其团队完成的两项大型多中心随机对照试验从很大程度上解决了冷冻与新鲜胚胎移植间的众多争议：在排卵功能正常的不孕患者中冷冻胚胎移植无法改善妊娠和新生儿结局但能够降低ohss的发病风险。因此对于有适应症的人群例如卵巢过度刺激高风险如pcos患者孕酮水平提升高因子宫内膜因素或者输卵管积水不能接受鲜胚移植的患者可酌情使用冷冻胚胎移植以降低卵巢过度刺激的发生风险并改善部分妊娠结局。
但值得注意的是关于冷冻胚胎移植带来的母体和胎儿的安全性问题仍需更多的临床和基础研究进行深入的探讨。与此同时“全胚冷冻”会增加患者治疗的费用和时间可能增加患者的心理压力及经济负担这也是医疗实践中需要考虑的问题。所以对于临床上普遍治疗策略的推广还需要慎重。要根据每一个患者的临床特点充分进行评估后选择最适合患者的临床方案这也是精准医疗的意义所在。
参考文献
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