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是肿瘤学里程碑式的一。fda批准了两种靶向cd的嵌合抗原受体细胞car-t疗法来自诺华的-tk以及k吉利德的 y。car-t疗法在某些血液肿瘤中具有显著的疗效并预示着肿瘤治疗模式的变革。
car-t的开创性
car-t疗法是利用白细胞分离术收集患者的t细胞然后在体外进行t细胞活化、转导含有car的病毒载体、car-t细胞的扩增及回输患者体内。car是由抗体衍生的片段组成可识别、结合并促进t细胞扩增的共刺激分子偶联肿瘤抗原。
k于获得fda批准用于治疗复发或难治性r rb细胞急性淋巴细胞白血病all的儿童和轻成人岁以下患者。基于单臂ii期临床阶段eliana试验的结果k在fda以优先审查中接受生物制剂许可申请bla后不到个就获得了批准。注射后个内％的患者实现完全缓解cr或不完全血液计数恢复cr的cr。如今fda已授予k治疗复发或难治性弥漫性大b细胞淋巴瘤dlbcl成人患者上市申请优先审评资格ema也决定加速评估k的适应症：儿童、青和成人的 b细胞all和不适合自体干细胞移植的 dlbcl。此外该药物还将进行滤泡淋巴瘤fl二线治疗dlbcl慢性淋巴细胞白血病cll和多发性骨髓瘤mm等适应症的评估。
二款car-t细胞疗法y于获得fda批准比预期审核期提个。该疗法用于治疗对期至少两种其他治疗反应效果差或治疗后复发的大b细胞淋巴瘤包括dlbcl和其他侵袭性nhl亚型的成人并且正在欧洲接受此类适应症的审查。fda批准y基于单臂阶段iizuma-试验。在最新的分析中总缓解率orr为％其中cr率为％。 y在成人复发或难b细胞all中显示了积极的早期数据。套细胞淋巴瘤mcl、惰性淋巴瘤亚型、滤泡淋巴瘤fl等多个关键临床试验正在进行中。
k和y都可用通过一个包括风险评估缓解策略的限制性计划来解决严重并危及生命的副作用包括细胞因子释放综合症crs和神经毒性。fda还要求进行上市后研究来评估继发性恶性肿瘤的长期安全性和风险。
car-t产品管线
全球car-t管线正在迅速扩张方向主要包括提高安全性的治疗方式、针对新抗原包括实体肿瘤抗原的疗法及通用型car-t疗法见表。
表 处于在iii期的car-t疗法
j发布的ⅰ期transcend数据为靶向cd的car-t细胞药物jcar)治疗dlbcl显示出较好的治疗效果个orr为％cr为％；个orr和cr均为％以及可控的副作用级或更高的crs和神经毒性依次为％和％。这使其成为k和y在本适应症中的重要竞争者预计于今递交上市申请。
j的jcar在因出现个与治疗有关的死亡脑水肿事件而被叫停。其他正在开发以cd为靶点的car-t细胞疗法包括cp的通用型car-t疗法ucart。
新靶点
b细胞成熟抗原b c m abcma几乎存在于所有多发性骨髓瘤患者mm的浆细胞表面因此对于mm的免疫治疗是一个很有潜力的靶标。不过目该适应症积累的数据较小但b c在治疗复发难治性mm患者个后产生了令人印象深刻的orr％和cr％以及较轻和可控的毒性; lcar-bm南京传奇生物科技也显示了同样的高效。目正在进行关键的ⅱ期临床试验已被fda授予突破性疗法并于获得ema颁发的p mprime认证。同时gkite-和aauto的相同靶点药物也在进行临床试验。
cd广泛表达于血液系统恶性肿瘤包括急性髓细胞白血病aml。 靶向cd的car-t有mb-m b和ucartc均正在进行复发难治性急性髓细胞白血病(aml)和母细胞性浆细胞样树突状细胞肿瘤bpdcn的i期临床试验。与其他不同c正在开发异体car t细胞疗法即使用健康供体t细胞进行工程改造以避免移植物抗宿主疾病的发生。异体通用型car-t疗法潜在的优势包括改进的可用性、制造一致性、效率和成本效益。
虽然fda对出现患者死亡的ucart i期临床试验进行了临床控制但随着试验方案的修订包括更低剂量的ucart的解除暂缓治疗被搁置。 c也正在开发针对cd、cd、cd和cs的异基因car-t细胞疗法。
基因开关
一些正在利用基因开关提高car-t疗法的安全性。z o正在开发靶向cd的car-t细胞治疗其中car的表达可以被小分子关闭；难治复发性aml的i期试验正在进行中。bpxb制药的靶点是列腺干细胞抗原psca并正在进行psca阳性不可切除的胰腺癌的i临床其中的car仅在psca和小分子结合时启动并激活。双特异性autoa可以同时靶向bcma抗原和跨膜激活剂和caml耦合体(taci)taci其安全开关rqr可诱导利妥昔单抗mt; g触发car-t细胞死亡。
实体瘤
许多开发商正在实现肿瘤靶点的多样化。由于抗原异质性、难以穿透的基质、免疫抑制性以及肿瘤微环境的存在而造成了巨大挑战。为了提高肿瘤微环境中的免疫应答j开发了针对特异性表达在卵巢癌细胞表面的muc靶点的jcar合并白细胞介素-以刺激t细胞。目很少有数据支持car -t疗法在实体瘤中的应用其治疗潜力仍然未知。靶向多种抗原例如au; a bp、将car-t细胞疗法与其他药物组合或是治疗实体瘤的最具潜力的疗法。
car-t市场分析
k美和y美的定价间接提高了肿瘤治疗的价格上限。
图 复发或难治性血液系统恶性肿瘤市场份额对比美国、法国、德国、意大利、西班牙、英国六大主要市场预测
根据n统计血液恶性肿瘤药物市场规模最大的个适应症依次是复发难治性nhldlbclflmcl和cll和mm累计将超过亿美其中car-t疗法约占亿美主要是来自儿童和轻成人all患者％及dlbcl患者％的贡献。基于早期jcar在治疗dlbcl方面的早期数据比k和y具有更优的功效和安全性或使其在该疾病领域占有更高的份额。y和k则将在mcl和fl方面具有先发优势或只能作为复发难治性mm的四线疗法市场预计不会太大。
car-t疗法会被用于尝试了多种疗法无效的病情严重患者身上因此适用人群受限。该篇文章预计car-t在all和nhl中作为三线疗法在mm中作为四线疗法其他领域可能是末线疗法。同时安全问题也将限制其使用特别是对于k和y。
不过car-t细胞疗法的发展仍处于起步阶段它的商业潜力特别是通用型car-t疗法和针对实体瘤的car-t疗法市场景仍然存在不确定性。