中国可能超过美国，成为灵长类基因编辑研究的“世界中心”

中国可能超过美国，成为灵长类基因编辑研究的“世界中心”
时间:2018年7月5日|作者:管理员|来源:研究圈(linkresearcher.com)
在中国恢复高考制度的第一年，冯国平成为他所在的高中班级中唯一一个被大学录取的人。他被分配到一所医学院。像他的具有科学理想的同龄人一样，冯很快就决定去美国
在中国恢复高考制度的第一年，冯国平成为他所在的高中班级中唯一一个被大学录取的人。他被分配到一所医学院。和有科学理想的同龄人一样，冯很快就决定去美国深造。“与当时的美国相比，中国确实落后了三、五十年，没有办法进行尖端研究。”因此，在1989年，他去了纽约的布法罗，在他的生命中第一次看到雪掉进了山里。后来，他在纽约州立大学水牛城分校获得了遗传学博士学位。
冯个子不高，身材瘦削，有着禅宗式的冷静气质和聪慧的笑容。现在他是麻省理工学院的神经科学讲座教授，专注于脑部疾病的基因研究。他的45人实验室是麻省理工学院麦戈文大脑研究所的一部分。2000年，一笔高达3.5亿美元的巨额捐款促成了该研究所的成立，为他的实验室提供了充足的研究经费。
冯照片来源:
但是现在，他不得不每年回中国几次，因为在这里，他可以做在美国做不到的实验和研究。今年一月我在深圳遇见了他。冯在美国的30年间，这座城市经历了一次引人注目的崛起。他在波士顿下了红眼航班，直接去了中国科学院深圳先进技术研究所(siat)，在那里，他的合作伙伴正在等待神经科学家的到来。
冯在高级研究所组织了一次研讨会，邀请了许多同事作为主讲人，其中一位麻省理工学院的神经科学家对树鼩(树鼩是一种小型哺乳动物，与灵长类动物关系密切，起源于中国南部)感兴趣，另一位来自匹兹堡大学和纽约州立大学(上州医科大学)，与冯一样，他们都是中国人，在20世纪80年代和90年代为了寻求更好的发展机会而出国。但是现在，他们回到了中国——一些对美国来说太昂贵和不切实际，甚至涉及敏感的伦理问题的研究只能在这里实现。
出生！基因编辑猴子研讨会上，crispr这一强大的新型基因编辑工具，在非人灵长类脑科学领域有着良好的应用前景，这已经成为科学家们的默契。第二天，我和冯实验室的博士后周扬一起出发，去探索这个理论背后的真实世界。
在花了几个小时几乎穿越了广东省一半以上的地区后，汽车在一个枝叶繁茂的岔路口减速，远处有一个写有中英文养殖机构名称的街道标志。在这个庞大的公园里，有供员工休息的自助餐厅和宿舍，他们在那里照顾成千上万只吃螃蟹的猕猴。这里的大多数猴子被出口到海外，进入制药公司或实验室作为实验动物。
繁育机构本身并不在猴子身上进行基因工程，但由于猴子数量如此超能契约书最新章节之多，这个机构已经成为新基因编辑技术的理想实验场。新兴的crispr基因编辑技术促进了冯与该机构的合作:它利用蛋白质作为分子剪刀，使科学家能够锁定和沉默特定的基因。在它问世之前，灵长类动物的基因改造是费力的，而且只能进行有限的编辑——很少有研究团队愿意尝试，也很少有成功的案例。crispr使实验猴子能够像老鼠一样轻松地编辑基因。
冯因鼠而出名:他年轻时是一位天才的遗传学家，发明了一系列遗传实验技能，促进了啮齿动物脑科学研究的发展。2011年，周扬加入了冯在麻省理工学院的实验室，利用实验室基因突变小鼠研究自闭症。这些老鼠是“敲除鼠”——它们的shank3基因被敲除了。shank3突变发生在1%-2%的自闭症谱系障碍患者中。患者表现出重复性的僵硬行为和缺乏社会意识，还可能有深度的智力迟钝和运动障碍。
基因敲除小鼠和人的shank3基因突变具有相似的特征。它们的一些神经元发育不良，它们会反复梳理毛发——在严重的情况下甚至会撕裂毛发。
但是这些实验结果对人类有多适用呢？啮齿动物没有完整的前额叶皮层，这与个性、决策和更高的认知功能密切相关。老鼠不能像人类一样参与社交活动，比如避免目光接触，这是人类自闭症的典型表现。更不用说敲除小鼠了，即使是健康的小鼠也不能做任何与“眼睛”相关的事情。
寻找更接近人类的动物模型来研究自闭症已经成为一种普遍趋势。为了创造出被山猫击倒的实验猴子，冯开始寻找中国伙伴。他们的目标不是创造患有自闭症的猴子，而是创造一个具有足够自闭症症状的非人灵长类动物模型，以便找出这种状态下的大脑结构，测试药物并筛选出能够缓解症状的药物。如果shank3成功了，他希望研究猴子的精神障碍，如强迫症或精神分裂症。
科学家们研究猕猴的社会行为已经有几十年了，这使它成为一种很好的模型动物，可以用来研究具有强烈社会属性的精神障碍，如自闭症。猕猴比狨猴更接近人类，所以它们的大脑可以更好地替代人类的大脑。
哺乳动物系统进化树示意图图片来源:大脑，基因和引物-神经元
然而，即使有了crispr这个最先进的基因编辑工具的帮助，猕猴的基因改造也并不容易。首先，我们需要收集排出的卵细胞进行人工受精，然后用显微注射针将crispr蛋白注射到胚胎中。猴胚胎比小鼠胚胎敏感得多，注射过程中酸碱度或crispr蛋白浓度的微小变化都会影响胚胎。只有一些胚胎会出现预期的基因突变，植入代孕猴体内后存活下来的胚胎就更少了。成功获得变异幼猴需要大量的卵，即使生产出少量的敲除猴，也需要大量的繁殖群体来支持它们。
第一只山猫出生于2015年，然后又有四只相继出生。他们是仅有的五个人。
为了迎接他的实验动物，冯需要跨越12个时区飞行12000多公里。在美国研究猕猴会很方便，但目前他还不能实现这个愿望。
冯最初试图从美国八个国家灵长类动物研究中心之一的新英格兰灵长类动物研究中心培育山3猕猴，该研究中心由美国国立卫生研究院(nih)和哈佛医学院联合资助。不幸的是，哈佛决定在2013年关闭该中心。
该决议震惊了学术界，被学者们理解为美国政府对灵长类动物研究失去兴趣的标志。许多国家灵长类动物研究中心被视为艾滋病毒、寨卡病毒、埃博拉病毒和其他疾病的重要研究机构，并受到广泛和严格的公众监督。然而，由于动物权利组织施加的压力以及2010年至2012年该中心实验猴死亡的高调报道，哈佛大学决定逐步停止对相关灵长类动物的研究——2015年，该中心正式关闭。
美国科学家担心美国在灵长类动物研究方面会落后于中国。宾夕法尼亚大学研究灵长类动物的大脑科学家迈克尔·普拉特说:“我有两个大问题。”“首先，美国没有增加对灵长类动物模型的研究。因此，我们不会有中国科学家的优势。”其次，他说，“我们可能会失去从事灵长类研究的高级专家和资源。”
与此同时，中国正在发展成为一个国际灵长类动物研究中心。中国确实有一个快速发展的动物权利保护组织。国际人类进步协会的中国政策专家李铨说，中国的动物权利保护者目前关注的是宠物的福利，而不是用于研究的实验动物。
自20世纪90年代以来，中国就建立了猴子饲养机构。这意味着中国不仅有大量的猴子资源，而且有许多能够处理猴子基因组并完成精细实验的猴子繁殖专家。
图片来源:cornelia li
美国政府用于生物医学研究的预算逐年下降，而在中国，州政府和地方政府不断在研究项目上投入大量资金，渴望提升自己的国际科学地位和影末世之黑暗召唤师最新章节响力。目前，中国脑科学项目有可能为神经科学研究，特别是灵长类动物模型的研究提供大量的资金支持。中国科学家也将获得更可观的工资:由于深圳政府的支持，回国的首席科学家在回国的前五年可以获得300万元，这甚至吸引了许多来自美国耶鲁大学等顶尖研究机构的外国研究人员。
对于想在中国研究灵长类动物的美国科学家来说，每一分钱都花光了:在中国购买一只标准化的实验猴大约需要1500美元，在美国大约需要6000美元。每天的食物和饲养成本比美国低一个数量级。
近年来，中国对猴子基因编辑的研究有了一个小小的突破。昆明、上海和广州的科学家已经成功地创造了具有不同表型的模型猴，如帕金森氏病、杜氏肌营养不良症和自闭症。
这让我们想起了蒲慕明:他多年前离开加州大学伯克利分校，加入了中国科学院上海神经科学研究所。2018年初，该研究所的科学家将向世界宣布，他们已经成功地创造了体细胞克隆猴子。两只克隆猴子被命名为“中种”和“花花”，意为“中国”。蒲慕明说，通过克隆技术，研究人员可以快速创建具有相同遗传背景的模型猴子，而不再需要一次只编辑一只猴子。然而，在制作疾病模型时，足够数量的实验猴一直是一个巨大的挑战。
伪造国际标准和中国态度数据、虚假同行评审、不合格试剂和宽松的伦理标准都阻碍了中国科学的发展。然而，麻省理工学院麦戈文脑科学研究所所长罗伯特·戴西蒙说:“现在情况已经发生了巨大的变化。”中国政府对科学研究的大力支持吸引了许多在西方学习的年轻研究人员回国，他们带来了西方的研究标准。此外，与美国科学家的合作，如冯与德西蒙在深圳高等研究院的合作，也给中国科研机构带来了西方的科学标准。
冯说，他的合作伙伴在深圳高级研究所进行的研究将由类似于机构动物保护和使用委员会(iacuc)的机构进行审查，该委员会负责审查美国联邦资助的动物研究。mcc的大多数成员都是科学研究专家，但他们也包括当地社区成员，任何成员都可以就伦理问题提出异议。“我们制定标准。”冯说，这意味着合作伙伴需要达到或超过美国的标准。
该研究所隶属于深圳高等研究院，占地面积大，甚至有自己的污水处理系统。在开始参观之前，饲养员提醒我们，猴子对新鲜的面孔非常兴奋。果不其然，当我们乘坐的卡车刚刚到达猴屋时，无数的小爪子伸了出来，抓住了笼子的栅栏，毛茸茸的脑袋很快就伸出来了。虽然我穿了全套的防护装备，但我没有进行严格的疾病筛查，所以我只能从远处观察这些猴子。这种猴子原产于东南亚。它有一个标志性的冠毛和一条又长又弯的尾巴。接下来，我们去看小猴子，它们住在小卧室大小的笼子里。这个研究机构每天为这些猴子提供新鲜水果和蛋糕，厨师们会在他们的专用食堂里蒸红薯和比手掌还大的馒头。
当谈到动物权利保护者时，研究机构的助理主任向我强调:“他们认为你不应该用这些动物做实验，但你应该保护它们。然而，这些动物不愿意理解它们对人类疾病和晚期病人有多少帮助。”"在中国的法律制度下，人仍然是第一位的. "
猕猴对面孔极其敏感，这也是冯选择灵长类动物作为研究对象的原因之一。当一只普通的猴子看到一张充满敌意的猴子脸的照片时，它会愤怒地回头看；对于一张没有情感的脸，它不会太在意，甚至完全忽略一张低眉的脸。一些自闭症患者无法识别其他人的面部表情，所以如果缺少shank3会使猴子无法识别这些社会线索，这表明非人灵长类动物确实是这种疾病的好模型。冯在深圳的合作伙伴也在利用磁共振成像(mri)和脑电图(eegs)来研究模型猴子的大脑，以确定基因突变改变大脑结构的方式。
图像来源:mipt.ru
在参观过程中，尽管我不断提醒自己这些是标准的实验设备，但我发现我还是不安地看着笼子和猴子固定的椅子，被囚禁的实验猴子看起来很悲伤。当我把我的感受告诉冯和德西蒙时，他们给出了同样的回答:实验室里的猴子得到了很好的照顾。相反，我不应该把猴子在野外的生活想象得这么好。野生猴子会得病，成为猎物，并相互进行激烈的战斗，这可能会杀死它们。他们问我，这是不是比住在实验室里，有足够的食物，躲起来，做麻醉活组织检查更好？
道德红线离开深圳一周后，我在冯位于马萨诸塞州剑桥的办公室里见到了他。在我发言之前，他主动提出了研究转基因灵长类动物的伦理问题。他在我们的谈话中说:“现在这些问题还处于初始阶段。”“应该做什么和不应该做什么？所有这些问题仍然没有定论。”
我问，有什么事情我们肯定不能做吗？他不假思索地回答了我的问题:一些患有癫痫的婴儿不得不忍受一天内多次癫痫发作造成的疼痛。他说:“作为父母，你知道这有多痛苦吗？”但是你仍然无能为力，知道他们迟早会死。冯在中国读完医学院后几乎成了一名儿科医生。但是他不习惯看着孩子们死去。
一些患有严重癫痫的孩子的父母问他是否可以在猴子身上研究这种疾病。冯告诉他们，他认为这在技术上是可行的。“但我也说过，‘我不确定我是否想做这个动物模型。’”他回忆道。可能有一种药物可以控制猴子的癫痫发作。他说，“我不能看着他们抽搐。”"
但是他继续说，让这些孩子这样死去是道德的吗？即使知道数以百万计的变异老鼠不能解释人类的状况，创造它们来研究脑病是道德的吗？只有当其他动物模型不起作用时，才应该使用灵长类动物模型，而且必须有明确的研究方向。
冯正在与俄勒冈国家灵长类动物研究中心讨论在美国开展类似研究的事宜。他说:“我们仍然需要在这里(在美国)做一些事情。”“我们不能完全落在别人后面。”加州国家灵长类动物研究中心的科学家已经成功地编辑了灵长类动物胚胎的基因，但是仍然没有关于成功生产活体动物的报道。
杰弗里·卡恩是约翰·霍普金斯·伯曼生物伦理研究所的主任。我曾经问过他这样一个问题:世界上其他国家的研究人员，比如中国，有没有可能因为美国严格的伦理限制而赶上美国？他指出，这是可能的，甚至是完全可以接受的，因为不同的国家有不同的文化传统，在这种研究中自然会有不同程度的限制。他说:“如果我们不愿意或不能使用这项技术，我们的竞争优势确实会逐渐丧失。”“这可能是我们需要接受的现实。”
与此同时，中国人才工程的关键人物蒲慕明告诉我，“这里没有道德问题...我认为，用猴子作为疾病模型进行临床前试验，不应有任何犹豫和问题。”只要猴子得到很好的照顾，这和用神经毒素制造帕金森氏症的猴子模型来筛选新的治疗方法没有什么不同。
随着灵长类神经科学研究的发展，科学家总有一天会发现猴子模型的缺陷——它们毕竟不同于人类。在猴子身上有效的药物可能在临床试验中不起任何作用。当基因编辑猴子成为最好的模型并能很好地模拟人类疾病时，伦理问题将进一步凸显:中国昆明的一位科学家曾提出通过crispr技术将人类与大脑发育和语言功能相关的基因插入猴子基因组，成功的猴子基因编辑技术也将在人类中发挥作用。
在科学文献中，用于研究的猴子通常被描述为非人灵长类动物(nhp)。猴子和人类之间仍然有一条看不见的红线。
翻译:顾玉玺评论:许文慧
文章来源：www.atolchina.com