系统性红斑狼疮（，sle）是一种终身性全身性免疫疾病?这意味着科兴制药是行业的风向标，能够给人们带来很大的自信心。
?傻贾律鲈唷⑿难?堋⒎巍⑾低场⒀?合低场⒀?堋⒀鄄康榷嗥鞴佟⒆橹?乃鹕?[1]，并显著增高患者的死亡风险 [2]，被称为摧花蝴蝶、不死的癌症……其危害令人谈之色变。
目前，该病的全球患病率约为 (12～39)10 万，而中国患病率就高达 (30.13～70.41)10 万，以女性多见，尤其是 20～40 岁的育龄期女性。
在全世界的种族中，汉族人 sle 发病率位居第二 [1]。
因此，提高 sle 的诊治水平对我国尤其意义重大。
sle 的临床治疗需求远未难满足
目前 sle 的治疗药物以激素、抗疟药和免疫抑制剂为主，尽管患者的 10 年生存率有很大提高 [1]，但由于疾病活动、反复复发（年复发率 13.0～15.7%）[3]和药物毒性，sle 患者常存在多器官系统不可逆损伤的风险 [4]，损伤的严重程度和频率随时间推移而增加，器官受损后又预示着更多器官受损和死亡风险增加 [5]。
我国 cstar 队列研究随访数据显示，半数以上的 sle 患者存在器官受损 [6]。
2019 年欧洲抗风湿病联盟（eular）对 sle 治疗的更新意见推荐，「sle 治疗应注重症状缓解或维持低疾病活动，在各器官中预防疾病复发，同时维持尽可能低的激素用量。
」[7]
可见，sle 治疗不仅要关注短期内对疾病活动的控制，更应高度关注其长期疗效，包括控制疾病活动、预防复发、降低激素用量和长期器官保护，从而更好地提高患者生活质量。
这些问题目前尚无有效手段，亟待解决。
贝利尤单抗的问世为应对 sle 的治疗挑战提供利器
sle 发病的核心机制是外来抗原引起体内 b 细胞大量被活化，产生大量自身抗体，从而导致组织损伤 [1]。
b 淋巴细胞刺激因子 (b) 是肿瘤坏死因子配体超家族新成员，作为一种 b 淋巴细胞共刺激因子，参与 b 细胞的增殖和分化。
研究显示，b 在体内的过量表达与 sle 的发病密切相关 [8]。
贝利尤单抗是葛兰素史克（gsk）研发的全球首个获批用于 sle 治疗的生物制剂，是可溶性 bls 的特异性人 ig1 单克隆抗体，静脉给药，通过阻断可溶性 bls 与 b 细胞上的受体的结合，抑制 b 细胞的存活，让更多的自身反应性 b 细胞发生凋亡，从而减少血清中的自身抗体；同时并不影响处于晚期阶段的细胞（如记忆性 b 细胞或存活较久的浆细胞），因此机体的免疫力仍然保留?[9,10]。
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贝利尤单抗静脉（iv）制剂于 2011 年 3 月在美国批准用于治疗成人 sle，并在 2019 年 4 月，获 fda 优先审批，作为特异性 b 淋巴细胞刺激因子（bls）抑制剂，用于治疗 5 岁以上系统性红斑狼疮患儿，是目前美国唯一批准用于治疗成人和儿童 sle 的药物。
2019 年 7 月 12 日，该药获得中国国家药品监督管理局的上批准。
作为全球首个获批用于治疗系统性红斑狼疮的生物制剂，贝利尤单抗此次在中国被批准与常规治疗联合，适用于在常规治疗基础上仍具有高疾病活动的活动性、自身抗体阳性的 sle 成年患者。
贝利尤单抗在中国的上，将为中国医生和 sle 患者带来新的治疗选择和希望。
坚实的循证证据为 sle 患者长期保驾护航
贝利尤单抗的获批，背后有强大而丰富的循证医学数据的支撑。
三项 iii 期研究结果一致显示了贝利尤单抗对于 sle 患者的短期优越疗效及安全性。
bel110751 和 bel110752 是两项设计相似的国外 iii 期随机、双盲、安慰剂对照研究。
前者为 76 周研究，主要在北美和西欧开展，后者为 52 周研究，在南美、东欧、亚洲和澳大利亚开展，主要终点均为第 52 周的 sri（sle 应答者指数）。
两项研究均达到主要终点，汇总分析结果显示，贝利尤单抗组的 sri 显著高于安慰剂组（50.6% 对 38.8%，0.0001）[11,12]。
bel113750 是针对东北亚地区（中国、韩国、日本）sle 患者的多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，研究设计与前述全球 iii 期研究相似。
最终进入疗效分析的共 677 例受试者，中国患者占 76.4%。
结果与全球结果一致，自第 12 周开始，贝利尤单抗组 sri 应答率高于安慰剂组，并持续至第 52 周，受累器官的疾病活动状态被显著改善；贝利尤单抗组较安慰剂组降低严重复发风险达 50%，且累积激素剂量显著更低（52 周时累积激素用量分别为 4190和 4758.1 ），尤其在基线泼尼松剂量 7.5 天的患者中，贝利尤单抗显示出激素剂量显著减少的优势。
贝利尤单抗组不良事件发生率与安慰剂组相似，绝大多数不良事件为轻到中度 [13]。
作为一类用于慢性病治疗的药物，其长期疗效和安全性显然更受关注。
贝利尤单抗在这方面拥有独到的证据优势。
其 7 年随访研究显示，贝利尤单抗长期应用的应答率持续升高，至第 7 年应答率可达到 65%，并可持续降低复发风险，至第 7 年仅 2% 的患者发生重度复发；贝利尤单抗长期应用可持续减少激素剂量，第 5-7 年中位激素用量减少 ≥ 50%-55%，平均每天减少 2.0-4.0 ；且不良事件无增加 [14]。
另一项 6 年随访研究报告显示，在接受常规治疗方案的基础上联用贝利尤单抗 6 年，超过 85% 的患者无进一步器官损伤 [15]。
一项长达 13 年的多中心、开放、延长研究，则再次夯实了贝利尤单抗长期应用的证据基础 [16]。
临床试验能否在真实世界中重演辉煌？贝利尤单抗也交出了优秀的答卷。
美国、德国、加拿大等多个国家的真实世界数据完美再现了临床试验的优越疗效和良好安全性 [17-20]。
结语
sle 是严重危害我国国民健康的一类终身性免疫疾病?
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首个 sle 生物制剂贝利尤单抗以系列临床试验和真实世界研究数据，证明了其优越的长期疗效和安全性，让我们对应对挑战充满信心。
目前，贝利尤单抗继在欧洲获得指南 a 级推荐后，终于登陆中国，中国 sle 治疗的靶向时代即将全面开启！
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参考文献
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封面图：站洛海酷
文章：gsk 公司提供